Tucson leży w dolinie wyschniętej rzeki Santa Cruz, która wzbiera wodą tylko podczas rzadkich w tych okolicach ale ulewnych deszczów. Nazwa miasta pochodzi od hiszpańskiego Tucsón, fonetycznego zapisu wyrazu Tsuk Ṣon (Cuk-Szon) co w języku Indian Tohono O´odham oznacza "miejsce u stóp czarnej góry", gdyż położone jest u podnóża wulkanicznego wzgórza. Hiszpanie wymiawiali tą nazwę Tukson - z wyraźnym "k" w środku i "sepleniąc" z katalońska zamienili indiańskie "sz" na "s". Amerykanie zaś, z całkiem niezrozumiałych powodów, zaczęli go wymawiać tak jakby głoski "k" w ogóle tam nie było: "Tuson" i tylko taka wymowa jest dzisiaj uważana za poprawną, wbrew pisowni.
Południowa część stanu Arizona, gdzie położone jest Tucson, była zamieszkała przez ludzi kultury Hohokam w latach 900 p.n.e. do 1450 n.e., którzy utrzymywali się z myślistwa i uprawy roli. Około roku 1,000 Hohokam opuścili te tereny, prawdopodobnie z powodu susz i wytrzebienia zwierzyny łownej, chociaż ucieczka przed walecznymi plemionami nomadów wydaje się być lepszą teorią tłumaczącą zniknięcie Indian Hohokam. Tereny te zasiedlili później Indianie nazywający siebie Tohono O´odham (ludzie pustyni), lepiej przystosowani do ciężkich warunków klimatycznych. Okolica dzisiejszego Tucson była jednak zasiedlana wielokrotnie na przestrzeni wielu tysięcy lat. 12,000 lat temu tereny te były zamieszkałe przez Paleo Indians, a około roku 2100 p.n.e. w miejscu dzisiejszego miasta istniała duża indiańska wioska. Cały region był obszarem rolniczym od co najmniej roku 1200 p.n.e. do 300 n.e. Od roku 600 n.e. do 1450 żyły tu plemiona należące do kultury Hohokam, znane z budowy całej sieci doskonałych kanałów irygacyjnych, które kilkaset lat później umożliwiły powstanie osad białych i Tucson.
W XVI wieku dotarli tu hiszpańscy konkwistadorzy poszukujący złota i misjonarze, którzy założyli na tych terenach sieć misji: Tumacacori - położona około 40 mil na południe od Tucson, San Xavier del Bac i San Augustin del Tucson, która znajdowała się w obecnym centrum miasta. 20 sierpnia 1775 roku hiszpański oficer pochodzenia irlandzkiego, Hugo O'Connor, założył fort w miejscu, gdzie znajdowała się misja San Augustin del Tucson. W roku 1777 komendantem strażnicy został kapitan Don Pedro de Alandre y Savedra. Uznał on, że fortyfikacje strażnicy są zbyt słabe aby stawiły czoła atakom Apaczów i postanowił je wzmocnić. Wybudowano drewnianą palisadę, magazyn na proch i amunicję, oraz wartownię. Palisada miała u podstawy szerokość ok. 3 stóp, a jej wysokość wahała się między 10 a 12 stóp. Fort miał kształt kwadratu o boku 750 stóp, a jego powierzchnia wynosiła 10 akrów. Jego zachodnia ściana była równoległa do szlaku handlowego "El Camino Real", który łączył miasto Mexico City z południową Californią. Obecnie w tym miejscu znajduje się ulica o nazwie Main Avenue. Bezpieczeństwo, jakie gwarantował fort sprawiło, że w jego okolicach zaczęli się osiedlać przyjaźni Hiszpanom Indianie Tohono O´odham, żyjący głównie z uprawy roli i hodowli bydła. Przez wieki Tucson było jedyną ufortyfikowaną osadą na południowym zachodzie kontynentu północno-amerykańskiego.
W 1821 roku meksykańska kolonia, wykorzystując słabość Hiszpanii, ogłosiła niepodległość. Hiszpański garnizon stacjonujący w Tucson poddał się i fort dostał się w ręce rewolucyjnych wojsk meksykańskich. W tym samym czasie do Tuscon zaczęli napływać amerykańscy traperzy ze wschodu. Powstał szlak handlowy łączący terytoria Missouri i Californię, przechodzący przez Tuscon. Wywołało to wkrótce protesty rządu meksykańskiego, który obawiał się napływu zbyt dużej ilości Amerykanów na terytoria należące do Meksyku, podobnie jak to się właśnie działo w pobliskim Texasie. Wielki i niekontrolowany napływ osadników z USA przyczynił się wcześniej do utraty przez Hiszpanię Florydy (zobacz Krótka historia Florydy). Władze meksykańskie pamiętały o hiszpańskiej Florydzie i zdawały sobie dobrze sprawę z nienasyconych apetytów terytorialnych nowego, groźnego sąsiada na północy. W roku 1846 doszło w końcu do konfliktu między Stanami Zjednoczonymi i Meksykiem. W tym samym roku rząd amerykański wysłał z miasta Santa Fe w Nowym Meksyku batalion wojska złożonego z Mormonów, którego zadaniem miało być przetarcie szlaku do Kaliforni. 17 grudnia 1846 Mormoni dotarli do Tucson, zamierzając przemaszerować przez centrum miasta, w którym znajdował się meksykański garnizon. Mogło to spowodować poważny wzrost napięcia między obydwoma krajami i być potraktowane przez rząd meksykański jako akt agresji. Wiele wskazuje na to, że Amerykanom właśnie o to chodziło. Inna prowokacja doprowadziła później do wybuchu wojny Amerykańsko-Meksykańskiej. Zanim mormoński batalion dotarł do miasta, oddziały meksykańskie wycofały się jednak do misji San Xavier del Bac i do konfrontacji nie doszło, ale przynależność państwowa tych terenów została przypieczętowana już wtedy. Ostatecznie Mormoni dotarli do Californi w styczniu 1847 roku, a szlak, który wytyczyli, zapełnił się wkrótce poszukiwaczami złota i osadnikami.
Po zakończeniu wojny meksykańsko-amerykańskiej 29 czerwca 1854 roku, podpisano tzw. traktat Gadsden, na mocy którego Stany Zjednoczone kupiły od Meksyku terytorium o powierzchni 30,000 mil kwadratowych za sumę 10 milionów dolarów i Tucson dostało się w ręce amerykańskie. Wojska meksykańskie pozostały w osadzie do roku 1856, potem ich miejsce zajęły wojska amerykańskie. Pomimo wysiłków, Meksyk nie zdołał powstrzymać naporu Amerykanów i łącznie w wyniku konfliktów zbrojnych, traktatów pokojowych i sprzedaży ziemi, Meksyk stracił na rzecz USA ponad połowę swojego terytorium. Nabierające obecnie coraz wiekszego rozmachu działania meksykańskich nacjonalistów w USA, odwołujących się nie tylko do tradycji meksykańskiej ale też do historycznego dziedzictwa Azteków, opierają się głównie na żądaniach zwrotu utraconych ziem, na których chcą zbudować niezależny i od Meksyku i od USA nowy "Aztlan": "nie jesteśmy imigrantami na tej ziemi, byliśmy tu zawsze. To wy, Amerykanie, jesteście imigrantami. Nielegalnymi".
Jak większość miast amerykańskich na Zachodzie, Tucson było początkowo siedliskiem złodziei koni, morderców, szulerów, włóczęgów i ludzi wyjętych spod prawa, chodziaż wcześniej, za czasów hiszpańskich i później meksykańskich, było miastem spokojnym, w którym niewiele się działo. Wiele miast po zmianie granic stawało się siedliskami zbrodni i występku zanim amerykańskie władze opanowały sytuację i zaprowadziły porządek. Ekspansja terytorialna następowała na ogół szybciej niż możliwości administracyjne USA.
Tucson nie miało w owym czasie działającego sądu, wszystkie poprzednie władze zostały ewakuowane do Meksyku i początkowo nie działała tam żadna administracja a miastem rządziło bezprawie. Stacjonował tam tylko oddział żołnierzy, mający chronić mieszkańców przed atakami Indian. Starania mieszkańców aby powstał w mieście sąd zostały przerwane przez wybuch wojny domowej. Mieszkańcy podzielili się na zwolenników Unii i zwolenników Konfederacji, których było zdecydowanie więcej. Główną ich troską była jednak obrona przed atakami Apaches, Comanches i band meksykańskich rozbójników, a nie udział w wojnie po którejkolwiek stronie. W lutym 1863 roku doszło do bitwy między oddziałami Unii i Konfederacji w okolicach Yumy, w której Konfederaci ponieśli klęskę. Wojska Unii wkroczyły do Tucson 20 lutego 1863 r., a prezydent Lincoln podpisał ustawę, na mocy której powstało tzw. Terytorium Arizony. Siedzibą jego władz zostało Prescott.
Po wojnie mieszkańcy Tucson nie mieli łatwego życia. Jak dawniej zaczęli tu przybywać przestępcy, złodzieje i szulerzy licząc na łatwy zarobek. Obecność oddziałów wojska pogarszała jeszcze sytuację. Wałęsający się bez zajęcia żołnierze zwykle pili zbyt dużo i wszczynali bójki i strzelaniny. Nie robili też wiele aby powstrzymać ataki Indian. W 1872 roku żołnierzy przeniesiono do fortu Lowell, położonego w północno-wschodniej części miasta.
W 1870 roku wybrano w końcu burmistrza i radę miejską. Pierwszym szeryfem został William Morgan, którego po trzech miesiącach zastąpił John Miller. Miasto rozwijało się w coraz szybszym tempie, głównie jako ośrodek handlu i transportu. Ze wschodu kraju zaczęły napływać nowe wynalazki i technologie, które zaczęto stosować w mieście. W 1882 roku zainstalowano pierwsze telefony i rozpoczęto budowę wodociągów doprowadzających wodę do domów, a w 1883 powstała miejska straż pożarna. Pod koniec XIX wieku Tucson było jednym z bardziej rozwiniętych miast Terytorium Arizony. Z powodu wzrastającego zapotrzebowania na miedź, której na terytorium Arizony było pod dostatkiem, wokół Tucson zaczęły powstawać kopalnie. Podczas II Wojny Światowej miedź była jednym z trzech najważniejszych produktów Arizony, tzw. "trzecim C" (Copper, Climate and Cotton - Miedź, Klimat i Bawełna).
Tucson, Congfress Street, ca 1910 r. Zdjęcie: Archiwum
Po II Wojnie Światowej Tucson stało się dużym ośrodkiem przemysłu optycznego, w czym duży udział ma założony pod koniec XIX wieku uniwersytet. Miasto stało się również dużym centrum handlu i dystrybucji towarów, zwłaszcza po zawarciu umowy handlowej pomiędzy Kanadą, USA i Meksykiem (NAFTA). Na charakter miasta miało wpływ wiele kultur: hiszpańska, meksykańska, indiańska i amerykańska, która sama jest zlepkiem tradycji narodów europejskich oraz kultur ze wszystkich kontynentów świata. Zwłaszcza elementy kultury hiszpańskiej przetrwały do dzisiaj w architekturze, sztuce i kulturze. Mówi się, że stara Hiszpania przetrwała nie w Meksyku czy w Ameryce Południowej - a nawet w Hiszpanii - ale na południu Stanów Zjednoczonych i tylko w nielicznych rejonach Ameryki Łacińskiej. Mimo, że w przeszłości dochodziło między tymi kulturami do wielu konfliktów, obecnie tworzą one jedną całość, nadając miastu niespotykany i fascynujący charakter.
